我國(guó)水產(chǎn)動(dòng)物病害種類達(dá)200余種，每年養(yǎng)殖病害發(fā)病率達(dá)50%，平均死亡率達(dá)30%。面對(duì)海水魚類病害，養(yǎng)殖戶慣用的手段便是使用抗生素，而且是過量、超標(biāo)使用。

2006年，影響大半個(gè)中國(guó)的“多寶魚事件”爆發(fā)，大量違禁農(nóng)獸藥殘留被檢出，讓整個(gè)多寶魚產(chǎn)業(yè)一蹶不振。

我叫“愛德華氏菌活疫苗”，這個(gè)名字也許有點(diǎn)晦澀拗口，但我要服務(wù)的對(duì)象——多寶魚，相信你并不陌生。它是很多家庭餐桌上的美味，但是“愛德華氏菌”卻是這道美味的天敵，因?yàn)閻鄣氯A氏菌會(huì)引起腹水病，多寶魚一旦感染就會(huì)成批地死掉。之前養(yǎng)殖戶慣用的治病手段就是使用抗生素，而且是過量、超標(biāo)的使用。

但是近日，隨著我的正式誕生，多寶魚濫用抗生素的歷史或許將被終結(jié)。

我為拯救多寶魚而生 海魚防病不用再吃抗生素

據(jù)統(tǒng)計(jì)，病害已成為海水魚類養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展的重要制約因素，我國(guó)水產(chǎn)動(dòng)物病害種類達(dá)到200余種，每年養(yǎng)殖病害發(fā)病率達(dá)50%，平均死亡率達(dá)30%。

在我的眼中，魚和人類一樣，生老病死并不可怕，可怕的是防病治病的手段太過粗暴。就像多寶魚在剛剛引入中國(guó)時(shí)價(jià)格高峰值一度曾達(dá)到800元一斤。隨著養(yǎng)殖規(guī)?；⒓s化、高密度，病害開始發(fā)生，養(yǎng)殖戶通常會(huì)使用抗生素對(duì)抗病害，如果正常劑量對(duì)抗不了那么就過量、超標(biāo)使用。

2006年，影響大半個(gè)中國(guó)的“多寶魚事件”爆發(fā)，大量違禁農(nóng)獸藥殘留被檢出，讓價(jià)格不菲的多寶魚變得無人問津，整個(gè)產(chǎn)業(yè)一蹶不振。

被貼上“不安全”的標(biāo)簽，多寶魚心中有多苦？或許只有華東理工大學(xué)生物工程學(xué)院張?jiān)d團(tuán)隊(duì)有切身的體會(huì)，3年間，是這個(gè)團(tuán)隊(duì)最早發(fā)現(xiàn)愛德華氏菌是鉆進(jìn)魚的細(xì)胞進(jìn)行生存與繁殖，發(fā)病后使用抗生素根本傷不了它分毫，為了給這條不被信任的魚“正名”，也為了老百姓的餐桌安全，張?jiān)d團(tuán)隊(duì)下決心研發(fā)疫苗。

干掉病毒我有“兩手” 給魚苗泡澡給成魚打針

2008年，山東多寶魚腹水病大規(guī)模爆發(fā)。主攻病原檢測(cè)和分離的肖靖凡博士領(lǐng)命去做調(diào)研，偶然尋得一只與腹水病癥狀最相符的多寶魚帶回實(shí)驗(yàn)室，將病原分離驗(yàn)證出一顆高致病性毒株EIB202。

這顆毒株非常“好”，看完化驗(yàn)結(jié)果肖靖凡興奮不已，從臨床發(fā)病到成功分離，毒株的病理未發(fā)生變化，毒力調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分布復(fù)雜，它就像病原群里的黑幫老大，整個(gè)團(tuán)隊(duì)的“惡習(xí)”都在它身上得到恰如其分的彰顯。

圍繞毒株的種種病理，王啟要教授開啟基因測(cè)序的方法，尋找毒株基因組里哪些基因與致病性有關(guān)。經(jīng)過5年摸索，在遲緩愛德華氏菌的毒力調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，基因組全序列圖譜繪制完成，兩個(gè)關(guān)鍵致病機(jī)制T6S（六型分泌系統(tǒng)）和T3SS（三型分泌系統(tǒng)）被找到，一系列研究成果發(fā)表在《科學(xué)》子刊，張?jiān)d課題組成為世界上第一個(gè)獲得遲緩愛德華氏菌基因組全序列的科研團(tuán)隊(duì)。

但是，如何“干掉”惡毒的致病機(jī)制呢？

疫苗分子設(shè)計(jì)和給藥系統(tǒng)專家劉琴教授設(shè)計(jì)出兩種策略。首先是根據(jù)毒力基因突變，人工將毒力基因敲掉，毒力因子因此無法聚合成型，進(jìn)而研發(fā)出減毒活疫苗。其次是在大量的野生毒株中進(jìn)行大規(guī)模弱毒疫苗的篩選，找到天然弱毒活疫苗。其效果是，“弱毒”或“減毒”后的病毒可以被魚感染，但是感染后既不導(dǎo)致發(fā)病又會(huì)建立起免疫保護(hù)。打個(gè)比喻就像是戴著鐐銬被囚禁的“壞人”，要通過好好地改造，再去打敗只有他們才能抗衡的敵人。

兩種不同的策略會(huì)創(chuàng)造兩個(gè)不同的我。一個(gè)我抗病害更拿手，在多寶魚還是魚苗的時(shí)候，將它們放在有我的池子中“浸泡”一會(huì)兒，魚苗洗個(gè)澡便有了抗體；另一個(gè)我防病害更穩(wěn)健，在多寶魚長(zhǎng)成后將我注入它們的體內(nèi)，相應(yīng)的免疫機(jī)制悄悄地種下，以待后天遇敵出擊。

我不是一個(gè)人在戰(zhàn)斗 從單聯(lián)疫苗走向多聯(lián)疫苗

從古至今，人類一直在向海洋要蛋白要食品，海產(chǎn)成為糧食安全領(lǐng)域中的一個(gè)重要部分。我國(guó)水產(chǎn)品的產(chǎn)值從1950年的108萬噸發(fā)展到現(xiàn)在的4600萬噸，增長(zhǎng)主要來自深海養(yǎng)殖，而且中國(guó)現(xiàn)在是世界第一養(yǎng)殖大國(guó)，水產(chǎn)養(yǎng)殖的總量占世界的70%。

為了保持漁業(yè)的發(fā)展，鏟除病害對(duì)這個(gè)產(chǎn)業(yè)的第一大威脅。從世紀(jì)之初開始，張?jiān)d團(tuán)隊(duì)獲得863計(jì)劃持續(xù)15年的項(xiàng)目支持。特別是2006年國(guó)務(wù)院發(fā)布的《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》中提到，2010—2020年重點(diǎn)領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)導(dǎo)向包括發(fā)展安全高效的水產(chǎn)疫苗，構(gòu)建水產(chǎn)病害免疫防治體系，這為疫苗研發(fā)由單聯(lián)到多聯(lián)提供了契機(jī)。

魚的一生就像人一樣，不可能幸運(yùn)到只碰到一種病原。況且，與只能防治一種疾病的疫苗相比，可以防治多種疾病的疫苗性價(jià)比明顯要高得多，所以，要研制多聯(lián)疫苗。這種疫苗在相同劑量下包含幾種病毒或細(xì)菌或其他微生物，就像哪吒可以突然變出三頭六臂進(jìn)行攻擊，預(yù)防兩種以上的疾病。

目前，挪威對(duì)三文魚疫苗的研發(fā)已經(jīng)發(fā)展到7聯(lián)苗，日本也實(shí)現(xiàn)了3聯(lián)苗的突破，華東理工大學(xué)在實(shí)現(xiàn)了單聯(lián)愛德華氏菌活疫苗突破之后，鰻弧菌基因工程活疫苗正在等待研發(fā)程序的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，鰻弧菌滅活疫苗也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

在張?jiān)d教授的日程表中，愛德華氏菌活疫苗和鰻弧菌基因工程活疫苗的聯(lián)合已經(jīng)開始布局，2年到3年之內(nèi)，或許第一個(gè)國(guó)產(chǎn)海水養(yǎng)殖動(dòng)物多聯(lián)活疫苗將有望誕生。

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從實(shí)驗(yàn)室到養(yǎng)殖場(chǎng)，疫苗走過10年光陰

想將只有0.1毫升的疫苗安全地注入多寶魚體內(nèi)也并非易事，與人類十月懷胎呱呱墜地相比，一劑疫苗從孕育到誕生消耗了10倍光陰、通過4個(gè)平臺(tái)的檢驗(yàn)才能安全注入魚兒的體內(nèi)。

2011年之前的3年時(shí)間，“愛德華氏菌活疫苗”就像孕婦肚子里的胎兒，隨著致病機(jī)理的“胚胎”在基因測(cè)序的“B超機(jī)”下逐漸清晰可見，疫苗研發(fā)的機(jī)制已經(jīng)初具“人”形。攻毒模型被確立、疫苗設(shè)計(jì)被通過、實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品制備完成、免疫效力評(píng)價(jià)不錯(cuò)……疫苗的成長(zhǎng)過程一切都井井有條地進(jìn)行。

突然有一天，一直為疫苗做檢查的機(jī)構(gòu)通知張?jiān)d團(tuán)隊(duì)，無法再為這個(gè)“胎兒”做檢查了，因?yàn)榘l(fā)育到此階段，整個(gè)行業(yè)沒有先例、沒有規(guī)程、沒有標(biāo)準(zhǔn)為這個(gè)即將出生的新生事物做參考。

怎么辦？即將看到曙光的張?jiān)d團(tuán)隊(duì)瞬間“石化”。想要讓疫苗走出實(shí)驗(yàn)室、走向養(yǎng)殖場(chǎng)，需要打通從基礎(chǔ)研究到技術(shù)突破再到應(yīng)用推廣的整條產(chǎn)業(yè)鏈。

GMP中間試制、產(chǎn)品臨床前實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)、生物安全性評(píng)價(jià)和藥證申報(bào)……在產(chǎn)業(yè)化階段，精力與財(cái)力花費(fèi)巨大；在臨床前實(shí)驗(yàn)時(shí)，為了保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)穩(wěn)定、可重復(fù)，必須根據(jù)海洋動(dòng)物研制試驗(yàn)室的環(huán)境溫控、海水制備、管道布局、廢水排放及用電安全等要求建設(shè)研究平臺(tái)；在最后復(fù)檢階段，相關(guān)機(jī)構(gòu)缺乏相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)條件，還需尋求其他力量建設(shè)第三方復(fù)檢試驗(yàn)系統(tǒng)。

借助浙江諾倍威生物技術(shù)有限公司和上海緯勝海洋生物科技有限公司等市場(chǎng)力量的介入，從病原到候選疫苗到中式產(chǎn)品再到注冊(cè)產(chǎn)品4個(gè)安全檢驗(yàn)平臺(tái)被建立。2014年12月，疫苗順利通過最后一道復(fù)檢程序健康出生，并實(shí)現(xiàn)身價(jià)1200萬的成果轉(zhuǎn)讓。