周明國（左三）在田間開展實驗?！≠Y料圖

100多年前德國藥物學(xué)家保羅·埃爾利?；谒幬镏委煹倪x擇性提出了靶向藥物的概念。隨著這一概念發(fā)展起來的靶向農(nóng)藥，至今對許多人來說還是一個新鮮事物。在一線埋頭研究殺菌劑生物學(xué)近40年，并取得多項標(biāo)志性成果的南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護學(xué)院周明國教授向記者形象地介紹道：“靶向農(nóng)藥就像‘一把鑰匙只開一把鎖’，是指能夠識別、瞄準(zhǔn)特定結(jié)構(gòu)的分子靶標(biāo)，安全高效地防治特定病蟲草害的農(nóng)藥活性化合物，或者農(nóng)藥制劑。”

用量少　藥效好　叫人怎能不用它

靶向農(nóng)藥的生物學(xué)性能十分優(yōu)越，符合綠色發(fā)展戰(zhàn)略。“首先，它防治的對象更加專一。”周明國告訴記者，很多人錯誤地認(rèn)為什么病害都可以防治的農(nóng)藥就是一種好農(nóng)藥。其實，隨著農(nóng)藥生物學(xué)研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種“萬能”農(nóng)藥，更可能存在著安全性風(fēng)險。首先，未來的農(nóng)藥應(yīng)該具有防治對象的高度專一性，可以避免誤殺其他生物，而且毒性低，對環(huán)境友好。其次，靶向農(nóng)藥的藥效很好，甚至能夠特異性地防治一些產(chǎn)生抗藥性的病蟲草害。因為它是針對藥物分子靶標(biāo)蛋白或者是靶標(biāo)基因的結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計的，所以與分子靶標(biāo)的親和性更好，結(jié)合力更強，活性非常高，可以大幅度減少農(nóng)藥的用量。第三，針對靶標(biāo)基因研發(fā)的靶向核酸農(nóng)藥，還可以在有害生物的體內(nèi)，或者是植物體內(nèi)復(fù)制、增殖。“可能1個分子進去后，能在病菌或者植物體內(nèi)復(fù)制成10個分子或者更多，從而提高它的活性和持效期。”周明國說，如果針對調(diào)控產(chǎn)量和營養(yǎng)物質(zhì)形成的關(guān)鍵分子設(shè)計靶向農(nóng)藥，還能夠提高農(nóng)產(chǎn)品的產(chǎn)量和品質(zhì)，從而增加農(nóng)民收入。

“此外，針對抗藥性分子設(shè)計的反抗性靶向農(nóng)藥，還能夠防治抗藥性病蟲草害，農(nóng)民不用擔(dān)心出現(xiàn)去年使用的一款農(nóng)藥藥效好，今年就完全不管用了的情況。”周明國十分看好靶向農(nóng)藥的應(yīng)用前景，“靶向農(nóng)藥的這些優(yōu)點隨著農(nóng)民對它的深入了解，相信他們會愿意使用的。”

“使用靶向農(nóng)藥也不會增加農(nóng)民的成本。”周明國告訴記者，因為靶向農(nóng)藥的研發(fā)成本并不高。只要科學(xué)家公布了靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)，很多研發(fā)人員就可據(jù)此開發(fā)靶向農(nóng)藥，與過去研發(fā)一種新農(nóng)藥相比，成功率要提高千萬倍。目前業(yè)界要合成16萬個化合物才能成功篩選出一種新農(nóng)藥。而針對病蟲草真實的分子靶標(biāo)來設(shè)計農(nóng)藥，一般從幾十個化合物中或許就能篩選出一個理想的農(nóng)藥，從而減少了研發(fā)成本。

況且從理論上講，靶向農(nóng)藥的毒理學(xué)是預(yù)知的，安全性非常高，可以減少農(nóng)藥登記所需的一些安全性和毒理學(xué)評價費用。“最后，隨著科技的發(fā)展，我們將來還可以把核酸農(nóng)藥直接導(dǎo)入到植物體內(nèi)，賦予作物自身長期抗病、抗蟲的能力，這樣防治病蟲害的成本就會下降。”周明國說。

消除了增加成本的疑慮，那農(nóng)民何時才能隨時在市場上買到靶向農(nóng)藥呢？“我相信這一時刻會很快到來。”周明國說，目前我國農(nóng)藥生物學(xué)的相關(guān)理論和技術(shù)研究積累，已經(jīng)為靶向農(nóng)藥發(fā)展奠定了堅實基礎(chǔ)，非常有利于靶向農(nóng)藥大規(guī)模投放市場。但這一目標(biāo)要想盡快實現(xiàn)，還需要相關(guān)體制、機制的保障。相比于治療腫瘤的靶向藥物從進入市場到大規(guī)模使用花了20年的時間，靶向農(nóng)藥經(jīng)歷這一過程所耗費的時間肯定是會大大縮短的。

發(fā)現(xiàn)難　解析難　逐一破解有對策

“當(dāng)前，我國在靶向農(nóng)藥的基礎(chǔ)理論研究方面，已經(jīng)達到了國際上的先進水平，某些方面甚至處于領(lǐng)先地位，但是在創(chuàng)制靶向小分子農(nóng)藥方面，由于缺少生物學(xué)理論指導(dǎo)，與跨國公司相比還有一定差距。”周明國說，近幾年，全世界每年大概有10個左右的新型農(nóng)藥投放市場，而且安全性好、選擇性強、活性高。雖然我國近幾年也開發(fā)了許多新農(nóng)藥，但是在國內(nèi)外市場上的份額還不夠多。至于靶向核酸農(nóng)藥的研發(fā)，目前國內(nèi)外還都處于起步階段，在同一個起跑線上。

為了將來我國在這一領(lǐng)域的研究不落后于人，我們還有許多難題需要克服。比如目前有價值的分子靶標(biāo)數(shù)量非常有限，繼續(xù)挖掘新的靶標(biāo)十分重要。“但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有價值的新靶標(biāo)越來越難，因此我們需要拓寬靶標(biāo)的研究范圍。”周明國說出了解決之道，要改變過去僅僅研究能殺死或者抑制有害生物生長、發(fā)育的靶標(biāo)研究思路，拓展研究有害生物致害及生長發(fā)育的重要代謝途徑中的關(guān)鍵分子靶標(biāo)，“比如我們實驗室在研究呼吸鏈的過程中發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)鍵靶標(biāo)，通過干擾它們，可以減少60％-80％的農(nóng)藥用量”。周明國說。

對有害生物農(nóng)藥分子靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)解析，目前也存在著很大困難，尤其是植物病原菌和植物中潛在的農(nóng)藥靶標(biāo)蛋白含量極低，而且不穩(wěn)定。“過去大家傾向于做模式生物的研究，因為技術(shù)比較成熟，相對容易。但是生物分子在不同物種中存在分化，模式生物的分子靶標(biāo)對于設(shè)計防治有害生物的農(nóng)藥來說，實用性較低。”周明國指出，目前隨著分子生物學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，我們可以及時地吸收和采用，或創(chuàng)新一些最先進的分子生物學(xué)技術(shù)，用于農(nóng)業(yè)有害生物的靶標(biāo)研究。靶標(biāo)與藥劑結(jié)合的單個位點容易變異，產(chǎn)生抗藥性，從而影響藥物的使用壽命，甚至影響藥物研發(fā)的積極性。因此，我們可以把靶標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)解析出來，明確影響藥效的氨基酸位點。如果發(fā)現(xiàn)一個靶標(biāo)有多個藥劑結(jié)合位點，就可以根據(jù)這些位點在靶標(biāo)上的距離，和它們的一些物理結(jié)構(gòu)或是化學(xué)特性，設(shè)計新型靶向藥物。這種新型靶向藥物與靶標(biāo)的結(jié)合就不是單個位點結(jié)合，而是多個位點結(jié)合，或者以面結(jié)合了，這樣就可以大幅度提高小分子化合物與靶標(biāo)的親和力或結(jié)合度，不僅能提高活性，同時還可以減少抗藥性的發(fā)生風(fēng)險。

我國的農(nóng)藥行業(yè)正在從過去的仿制農(nóng)藥向創(chuàng)制農(nóng)藥轉(zhuǎn)變，但是研發(fā)體制卻依然停留在生物學(xué)家、化學(xué)家等“各自為政”的階段。目前西方發(fā)達國家基本上是生物學(xué)家、化學(xué)家、環(huán)境科學(xué)家三方共同合作研發(fā)新農(nóng)藥。“靶向農(nóng)藥發(fā)展需要多學(xué)科合作，希望國家有關(guān)部門可以建立相應(yīng)的科研合作激勵機制。”周明國呼吁道，但是靶向農(nóng)藥的研發(fā)牽扯到技術(shù)專利權(quán)等利益回報的分配問題，不同單位之間互相合作確實存在難度，或許以一種企業(yè)的形式來做會比較容易。

抓機遇　順趨勢　搶占鰲頭看今朝

作為殺菌劑生物學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，周明國擁有多項重量級研究成果。他帶領(lǐng)團隊研究發(fā)現(xiàn)了極其重要的殺菌劑新靶標(biāo)肌球蛋白和β2-微管蛋白，揭示了不同位點氨基酸與藥劑的親和力及變異規(guī)律，研發(fā)了抗藥性早期預(yù)警技術(shù)和相應(yīng)靶向農(nóng)藥的增效減量大規(guī)模應(yīng)用技術(shù)，為控制稻麥鐮刀菌病害及毒素污染，延緩抗藥性的產(chǎn)生做出了重要貢獻，并因此獲得了國家科學(xué)技術(shù)進步獎二等獎和第十三屆光華工程科技獎。最近，周明國團隊又解析了小麥赤霉病菌的殺菌劑分子靶標(biāo)，在140年的世界殺菌劑發(fā)展史上，首次揭示了植物病原菌與殺菌劑相互作用的靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)特征，從而為靶向農(nóng)藥的設(shè)計和研發(fā)提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

周明國表示，團隊將繼續(xù)針對我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)實際需求展開研究，瞄準(zhǔn)未來靶向農(nóng)藥的兩大重點發(fā)展方向——靶向小分子化合物和靶向核酸農(nóng)藥展開研究，并與其他領(lǐng)域的科學(xué)家合作研發(fā)。“我們的研究方向和成果要提前5-10年預(yù)示社會需求，只有把握未來農(nóng)業(yè)發(fā)展方向，了解將來我們到底需要什么樣的農(nóng)藥，才能引領(lǐng)農(nóng)藥科學(xué)發(fā)展。”周明國的話讓人感受到一個科學(xué)家的使命感，“靶向農(nóng)藥是未來新農(nóng)藥的發(fā)展方向，希望我們國家能夠把握農(nóng)藥向靶向農(nóng)藥發(fā)展的歷史必然趨勢。在新農(nóng)藥的創(chuàng)制上，我們已經(jīng)有一些落后于國際水平的地方。但是，在我國靶向農(nóng)藥有些領(lǐng)域跟西方發(fā)達國家處于同一起跑線的形勢下，我們要抓住生物技術(shù)推動農(nóng)藥跨代發(fā)展的機遇，爭取在新一代靶向農(nóng)藥的發(fā)展上有自己的歷史位置。” 記者　顏旭